Capitulo 7
METABOLISMO DOS GLICEROFOSFOLIPIDOS
Sintese
Cefalinas
A partir da etanolamina
A etanolamina cinase fosforila a etanolamina em
etanolamina-fosfato, sua forma activa
Forma-se a CDP-etanolamina por combinação da etanolamina
fosfato com a CTP
A reacção é catalisada pela CDP-etanolamina sintetase
A CDP-etanolamina combina-se com um diglicerido para dar a
cefalina
O enzima é a
acilglicerol-etanolamina-transferase
A partir da
fosfatidilserina
A fosfoetanolamina tambem se pode formar por descarboxilação
da fosfatidilserina
Lecitina
Via de recuperação
Utiliza a colina libertada no seu catabolismo. Õs passos
para a síntese são os mesmos que os descritos para a fosfatidiletanolamina
Síntese de novo
Há três metilações da cefalina
Os metilos são cedidos pela S-adenosilmetionina
O enzima é fosfaetanolaminametiltransferase
Fosfatidilserina
Transferência de um fosfato da cefalina para a serina
O enzima é a diacilgliceroletanolamina fosfotransferase
Fosfatidilinositol
Transferência de um fosfato da cefalina para a serina
O enzima é a diacilgliceroletanolamina fosfotransferase
Fosfatidilinositol
Reacção de um CDP-diglicerido com o mioinositol
O enzima é a fosfatidilinositol sintase
Cinases podem fosforilar o fosfatidilinositol em
fosfatidilinositol-4-fosfato e o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato
Cardiolipinas
Transferência de um diacilglicerol transportado pelo CDP-diacilglicerol para o
fosfatidilglicerol
O enzima é a cardiolipina sintase
Plasmalogenios
Formam-se a partir da fosfohidroxiacetona por uma série
complexa de reacções
Catabolismo
Lecitinas e cefalinas
A fosfolipase A1 hidrolisa a ligação ester na posição dando
um 2-lisofosfoglicerido
A fosfolipase A2 hidrolisa o ester fosfórico em 2, dando o
1-lisofosfatidilglicerido
A fosfolipase C cinde a ligação ester com a base azotada
dando um diglicerido
A fosfolipase D cinde a ligação entre o fosfato e a base dando
acido fosfatidico
Fosfoinositidos
Transformam-se em acido glicerofosforico pela perda sucessiva de fosfatos, ácidos
gordos e inositol
Capitulo 8
METABOLISMO DOS ESFINGOLIPIDOS
Reacção de um CDP-diglicerido com o mioinositol
O enzima é a fosfatidilinositol sintase
Cinases podem fosforilar o fosfatidilinositol em
fosfatidilinositol-4-fosfato e o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato
Cardiolipinas
Transferência de um diacilglicerol transportado pelo CDP-diacilglicerol para o
fosfatidilglicerol
O enzima é a cardiolipina sintase
Plasmalogenios
Formam-se a partir da fosfohidroxiacetona por uma série
complexa de reacções
Catabolismo
Lecitinas e cefalinas
A fosfolipase A1 hidrolisa a ligação ester na posição dando
um 2-lisofosfoglicerido
A fosfolipase A2 hidrolisa o ester fosfórico em 2, dando o
1-lisofosfatidilglicerido
A fosfolipase C cinde a ligação ester com a base azotada
dando um diglicerido
A fosfolipase D cinde a ligação entre o fosfato e a base dando
acido fosfatidico
Fosfoinositidos
Transformam-se em acido glicerofosforico pela perda sucessiva de fosfatos, ácidos
gordos e inositol
Glicolipidos
As glicosiltransferase introduzem glicose ou galactose sob a
forma de UDPG ou UDPGal
Síntese
Esfingomielinas
Formação de uma cereramida
No retículo a serina condensa-se com o palmitil-CoA para dar
a 3-cetoesfinganina ou 3 –ceto-dihidroesfingosina
.O enzima é a
3-cetoesfinganina sintase
Tem o fosfato de piridoxal como coenzima
A cetoesfinganina é
reduzida pelo NADPH em esfinganina ou 3-cetoesfingosina
O enzima é a 3-cetoesfinganina redutase
A esfinganina redutase reduz a esfinganina em esfingosina
A esfingosina é em seguida acilada para formar uma ceramida
A ceramida combina-se com a fosfatidilcolina ou a CDP-colina
Glicolipidos
As glicosiltransferase introduzem glicose ou galactose sob a
forma de UDPG ou UDPGal
Sulfatidos
Nos sulfatidos o radical sulfato combina-se sob a sua forma
activa, 3-fosfoadenina-5-fosfosulfato(PAPS)
O PAPS forma-se pela combinação do sulfato com um ATP, sendo
a energia fornecida por outro AT
Um galactoctocerebrosido ao combinar-se com o PAPS forma um
sulfatido
Gangliosidos
A ceramida sofre
acréscimos sucessivos de vários glucidos
Catabolismo
Esfingomielinas
A esfingomielinase
cinde-as em ceramida e fosforilcolina
A ceramidase origina a esfingosina
Cerebrosidos e
gangliosidos
São hidrolisados por glicosidases
Quando têm mais de uma ose, a hidrolise é sequencial
Sulfatidos
O sulfato é separado por uma arilsulfatase
CAPITULO 9
LIPIDOSES
São doenças devidas a erros do catabolismo dos
esfingolipidos
Gangliosidose GM1
Causas
Actividade deficiente da beta-galactosidase
Acumulação de GM1 nos lisossomas das células cerebrais
Acumulação de queratana-sulfato no fígado
Sintomas
Tipo I
O tipo I aparece
em crianças
No fim do primeiro ano de vida, a maioria dos doentes está
cega e surda com rigidez descerebrada
A morte surge aos 3-4 anos
Tipo II
O tipo II é de
inicio juvenil
Os doentes têm sintomas neurológicos graves
A deterioração é lenta
A morte surge aos 30-40 anos
Tratamento
Não há tratamento especifico
Gangliosidose GM2 ( Doença de Sandhoff)
Causas
Deficiência da actividade da beta-hexosaminidase com
acumulação do GM2 no sistema nervoso central
As doenças de Sandhof
e Tay-Sachs devem-se a mutações diferentes deste enzima
Sintomas
As manifestações neurológicas são gravíssimas
Na forma infantil a morte ocorre aos 4-5 anos
Tratamento
Não existe
Doença de Gaucher
Causas
Actividade deficiente da beta-glicosidase acida
Acumula-se glicosilceramida nas células do sistema retículo
endotelial-< células de Gaucher
Sintomas
Tipo I
Predomina nos judeus Ashekenazi
As células de Gaucher acumulam-se na medula óssea e baço
causando problemas ortopédicos, como dores ósseas e articulares, esplenomegalia
e problemas hematológicos como trombocitopenia
A trombocitopenia pode causar hemorragias como epistaxis e
equimoses
Tipo II
A glicoceramida acumula-se no cérebro
Caracteriza-se por uma degenerescencia neuroló
A glicoceramida acumula-se no cérebro
Caracteriza-se por uma degenerescencia neurológica rápida,
levando à morte nos dois primeiros anos de vida
Tipo III
Predomina na Suécia
O compromisso neurológico é menos grave que no tipo 3
Tratamento
Abriram-se outras expectativas com a comercialização da
terapia de reposição enzimática com beta-glicosidase acida recombinante que retarda ou reverte a
evolução de muitos sintomas
Doença de Nieman-Pick
Causas
Nos tipos A e B falta
a esfingomielinase, com a consequente acumulação de esfingomielina
No tipo C houve mutação duma proteína ligada ao tráfego do
colesterol causando acumulação de colesterol e esfingomielina
Sintomas
Tipo A
Começa nos primeiros meses de vida
Alterações neurológicas progressivas
Hepatoesplenomegalia
Morte aos 2-3 anos
Tipo B
Aparece em crianças
Alargamento progressivo dos órgãos
Crescimento fraco
Infecções broncopulmonares frequentes
Não há envolvimento neurológico
Muitos sobrevivem
Tipo C
Após os dois anos, envolvimento do sistema nervoso
Morte entre os 5 e 15 anos
Tratamento
Não existe
Estão a decorrer investigações sobre substituição enzimática
e terapia genetica
Doença de Fabry
Causas
Actividade deficiente da a-galactosidase
Acumulação de glicoesfingolipidos, nomeadamente
globotrisialoceramidas cãs células
Esta acumulação de glicoesfingolipidos provoca tumefacção e
proliferação das células endoteliais com alteração dofluxo sanguíneo no cérebro
e vasos periféricos
Sintomas
Angioqueratomas
Crises agudas de dor
Acidentes vasculares cerebrais e infartos cerebrais
Insuficiência renal e cardiaca
Morte
Tratamento
Tratamento sintomático
Transplante renal e hemodiálise
Actualmente a comercialização da a-galactosidadse recombinante abriu outras perspectivas
Leucodistrofia metacromatica
Causas
Deficiência da
arilsulfatase, que hidrolisam os sulfatidos
Os sulfatidos acumulam-se na substancia branmca
Sintomas
Atrofia muscular gradual
Atrofia óptica
Quadriparesia
Morte na primeira década
Existem formas juvenil e adulta
Tratamento
Não existe
CAPITULO 10
METABOLISMO
DO COLESTEROL
Os esteres do colesterol para serem absorvidos têm de ser
hidrolisados em colesterol e acidos
gordos.
A absorção é
auxiliada pelos produtos da hidrolise de outros lipidos como os monogliceridos
e ácidos gordos e pelos fosfolipidos e sais biliares.
A hidrolise dos esteres do colesterol é feita pelas
colesterol esterases hepática e intestinal
Na mucosa intestinal a maior parte do colesterol é
reesterificada de novo pela sintetase dos esteres do colesterol
A síntese não necessita nem de ATP nem de CoA
O colesterol reesterificado é incorporado nos quilomicra e
passa para a linfa, sendo em grande parte reabsorvidos pelo fígado
Aí são hidrolisados por uma colesterol-esterase
Também podem ser resintetizados por uma
acil-Coa-colesterol-transferase que necessita de CoA
O colesterol reesterificado é incorporado nos quilomicra e
passa para a linfa, sendo em grande parte reabsorvidos pelo fígado
Aí são hidrolisados por uma colesterol-esterase
Também podem ser resintetizados por uma
acil-Coa-colesterol-transferase que necessita de CoA
Sintese
Cerca de metade do colesterol do organismo é sintetizada de
novo.
10% é sintetizado no figado, 15 % no intestino e o restante
noutros tecidos.
A sintese do colesterol efectua-se no citoplasma e microsomas a partir de uma unidade de dois
carbonos, o acetil-CoA.
Principais
etapas
¨
Formação de um composto em C6 (acido mevalonico a partir da
combinação de três Ac.CoA
¨
Descarboxilação desta unidade numa unidade em C5, o
isopentenilpirofosfato
¨
Combinação de seis unidades em C5 para dar o esqualeno
¨
Ciclização do esqualeno em colesterol
ACIDOS BILIARES
Formação de outros compostos
O farnesilpirofosfato é uma placa giratória para a síntese de noutros compostos:
- · Proteínas geranilfosforiladas
- · Ubiquinona
- · Dolicol
- · Proteínas farnesiladas
Regulação
O organismo humano sintetisa 1g/dia de colesterol e consome 0,3.
O colesterol sintetizado e alimentar é utilizado para a formação das membranas e sintese de hormonas esteroides e de ácidos biliares, sendo a maior parte do colesterol utilizada para a sintese dos ácidos biliares.
A biosintese do colesterol é controlada essencialmente pela HMG-CoA redutase
Capitulo 11
Os produtos finais da metabolização do colesterol são os ácidos biliares sintetisados no figado, sendo o principal mecanismo de eliminação do colesterol em excesso.
Diferenças com o colesterol
Comparando com o colesterol os ácidos biliares apresentam as seguintes diferenças
¨ Isomeria a em C3
¨ Ausencia de dupla ligação
¨ Existencia de oxidrilos
¨ Cadeia lateral mais curta e oxidada
Para a transformação do colesterol em ácidos biliares é portanto preciso:
· Desaparecimento da dupla ligação
· Isomerização do oxidrilo
· Hidroxilações
· Amputação e oxidação da cadeia lateral
Sintese
Para a sintese dos ácidos biliares o colesterol tem que
sofrer as seguintes alterações
¨
Desaparecinento da dupla ligação
¨
Isomerização em C3
¨
Hidroxilação em 7 e 12 para o ácido cólico e em 7 para o
quenocolico
¨
Cadeia lateral mais curta e amputada
Síntese
dos ácidos biliares primários
O colesterol é inicialmente
hidroxilado em 7a-hidroxicolesterol
Esta reacção é catalisada pela 7 – a – hidroxilase, enzima
requerendo oxigénio, NADPH e citocromo P-450
Seguem-se hidroxilações catalisadas por monoxigenases
Forma-se o
desoxi-colil-CoA por uma 27-hidroxilação
Estas duas reacções necessitam de oxigenio, NADPH e CoA
Síntese
dos ácidos biliares secundários
A remoção do oxidrilo em 7 pelas bacterias intestinais
transforma o quenocolico em litocolico e o colico em desoxicolico
Conjugação dos ácidos biliares
Os ácidos biliares aparecem na bilis conjugados com a
glicocola ou a taurina.
Para a conjugação combinam-se inicialmente com o CoA e necessitam de ATP
Tambem se podem conjugar com
sulfatos
Circulação enterohepatica
A produção de ácidos biliares pelo figado é insuficiente
para preencher as necessidades do organismo.
Para assegurar um fornecimento adequado, os ácidos biliares
são reabsorvidos depois de desconjugados voltando para o figado pela veia porta
– é a circulação enterohepatica.
Por este processo um pequeno pool de ácidos biliares (3-5 g)
é reciclado 6 a 10 vezes com um rendimento
próximo dos 100%
Regulação da sintese
A sua actividade é aumentada pelo colesterol e diminuida
pelos sais biliares,
A circulação enterohepatica colabora indirectammente na
regulação pois quando funciona os sais biliares que retornam ao figado inibem o
enzima, e quando não funciona a ausencia estimula-o
Funções
dos ácidos biliares
Representam o único
mecanismo de eliminação do colesterol em excesso
Diminuem a tensão superficial emulsionando os lipidos em
gotículas de menor diâmetro, o que aumenta a superfície de acção das lipases
Solubilizam o colesterol na bílis
Facilitam a absorção das vitaminas liposoluveis
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